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Anatomie, Physiologie, Immunologie und Autoimmunität der Tränendrüse

A. Heiligenhaus, Augenabteilung am St. Franziskus Hospital, Münster

 

Die Tränenflüssigkeit wird durch eine Vielzahl von Drüsen gebildet, die auf oder in der Nähe der Augenoberfläche oder in den Lidern lokalisiert sind. Die Balance zwischen der Produktion der einzelnen Tränenfilmbestandteile, der Verteilung über die Augenoberfläche sowie ihre Eliminierung ist für den Erhalt der normalen Augenoberfläche von grundlegender Bedeutung. Der größte Teil des Tränenfilms besteht aus der wässrigen Phase, die zu 95% aus dem orbitalen und palpebralen Teil der großen Tränendrüse stammt. Der Rest wird in den akzessorischen Drüsen gebildet, die im Bereich der Fornices der Bindehaut lokalisiert sind. Die relative Bedeutung der großen Tränendrüse zum Unterhalt eines normalen Tränenfilms variiert interindividuell und ist abhängig von der Zahl und dem Umfang des akzessorischen Tränendrüsengewebes.

 

Anatomie der Tränendrüse

 

Makroskopische Anatomie

Die große Tränendrüse, Glandula lacrimalis, beginnt sich in der neunten Gestationswoche auszubilden. Die Tränendrüse ist etwa 20 x 12 x 5 mm groß und liegt über dem äußeren Lidwinkel in der Fossa glandulae lacrimalis des Stirnbeins. Sie besteht aus einem größeren orbitalen und einem kleineren palpebralen Teil, die durch eine Brücke aus Drüsengewebe miteinander verbunden sind. Zwischen den beiden Teilen verläuft die Sehne des Musculus levator palpebrae. Der palpebrale Teil der Tränendrüse liegt direkt über dem lateralen oberen Fornix, wo er nach dem Ektropionieren des Oberlides durch die Konjunktiva zu sehen ist. Der orbitale Drüsenteil besitzt 2 bis 5 und der papebrale Teil 6 bis 8 Ausführungsgänge. Alle Ausführungsgänge durchlaufen den palpebralen Teil der Tränendrüse, um in die Fornices der Bindehaut zu münden. Die Tränendrüse besitzt eine starke Gefäßversorgung, die aus der Arteria ophthalmica oder der Arteria meningea media gespeist wird.

 

Mikroskopische Anatomie der Tränendrüse

Die Glandula lacrimalis setzt sich aus einer Gruppe tubuloalveolärer Drüsen zusammen. Jeder der oberen und unteren Tränendrüsenabschnitte besteht aus größeren und kleineren Läppchen, jedes Läppchen aus verzweigten Tubuli, die sich zu gemeinsamen, schließlich makroskopisch wahrnehmbaren Ausführungsgängen vereinigen. Histologisch ist die Drüse aus tubulären Anteilen mit azinösen Ausbuchtungen zusammengesetzt, die von einem stromalen Bindegewebe umgeben sind. Die Drüsenendstücke werden von kleinen Ansammlungen von Lymphozyten und Plasmazellen umlagert. Kleine Arteriolen ziehen zwischen die Drüsenlappen und erreichen als Kapillaren das Stroma.

Bei den epithelialen Zellen der Azini und Ductuli handelt es sich um polarisierte epitheliale Zellen mit einer basolateralen (Gefäße) und einer apikalen Seite (Lumen). Die Drüsenendstücke bestehen aus einem Ring prismatischer Zellen, die an unterschiedlich weite Lichtungen angrenzen. Die apikale Oberfläche der sekretorischen Zellen ist von einem Saum dichter Mikrovilli besetzt. Die apikalen Grenzen der Zellen werden durch junktionale Komplexe verbunden, die Diffusionsbarrieren (Zonula okkludentes), mechanische Anheftungsstellen (Zonula adherens und Desmosomen) und Gap-junctions darstellen. Basal befinden sich zwischen den sekretorischen Zellen deutliche interzelluläre Spalten. Der basale Pol der Zellen sitzt einer festen Basalmembran auf.

Im Ruhestadium sind die Zellkerne der Epithelzellen regelmäßig, kugelig und stehen basal. Perinukleär befindet sich ein prominenter Golgi-Apparat. Nach Ausstoßung des Sekretes sinken die Epithelzellen fast auf die Hälfte zusammen, was zu einer deutlichen Erweiterung der Lichtungen führt. Gleichzeitig verdichtet sich das Zytoplasma, färbt sich intensiver und die Zellkerne nehmen eine unregelmäßige Gestalt an. In den Tränendrüsenendstücken befinden sich an den Basalmembranen Myoepithelzellen (Korbzellen), die kontraktil sind und zur Sekretausschüttung beitragen. Diese Zellen weisen viele Filamente auf, insbesondere Aktin.

Mit dem Übergang der Drüsenschläuche in die intralobulären Ausführungsgänge verliert das Epithel an Höhe und damit erhalten die Gänge weitere Lichtungen. Die interlobulären Ausführungsgänge besitzen ein zwei- bis mehrschichtiges kubisch-prismatisches Epithel.

Im Tränendrüsengewebe älterer Menschen wird eine Altersinvolution beobachtet. Es kommt zu einer Rückbildung eines Teiles der Drüsenschläuche. Im Interstitium werden vermehrt Fettgewebsläppchen sowie kollagene und elastische Fasern nachgewiesen.

 

Innervation der Tränendrüse

Die große Tränendrüse wird parasympathisch und sympathisch innerviert. Sympathische Geflechte entspringen dem Ganglion cervicale superius und folgen den Verästelungen der Arteria lacrimalis. Die parasympathischen Nervenfasern entstammen dem Ganglion pterygopalatinum. Die Nervenfaserbündel passieren den retroorbitalen Nervenplexus, um zur Tränendrüse zu gelangen.

Die vegetativen markhaltigen Nervenfasern enden zwischen den Epithel- und Myoepithelzellen. Immunhistochemisch wurden in der Tränendrüse als Neurotransmitter Acetylcholin (Ach) und Norepinephrin nachgewiesen. Desweiteren sind auch Peptid-Neurotransmitter vorhanden, zu denen vasointestinales Peptid (VIP), Substanz P und Calcitonin-Gen regulierendes Peptid (CGRP), atriales natriuretisches Peptid (ANP) sowie Peptide der Proenkephalin-Familie zählen.

Die komplexe Innervation der Tränendrüse kontrolliert die Sekretionsrate und die Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit. Zudem beeinflußt sie die Funktion von Plasmazellen, die über Acetylcholin- und adrenerge Rezeptoren verfügen.

 

Akzessorische Tränendrüsen

Die akzessorischen Tränendrüsen nach Krause und Wolfring stellen kleine Drüsen dar. Histologisch, histochemisch und immunhistochemisch lassen sie sich nicht von der großen Tränendrüse unterscheiden. Diese Drüsenstrukturen nehmen etwa 10% des Umfangs der großen Tränendrüse ein. Während sich etwa 40 der Krause´schen Drüsen im Bereich der oberen Fornices der Bindehaut befinden, sind 6 im unteren Fornix lokalisiert. Drei Wolfring´schen Drüsen liegen nahe dem Rand des oberen Tarsus und eine am unteren Tarsus. Diese exokrinen Drüsen sind im subkonjunktivalen Gewebe lokalisiert. Gelegentlich werden zusätzliche Drüsenstrukturen in der Plika, in der Karunkel oder infraorbital nachgewiesen.

 

Physiologie der Tränendrüse

 

Die Sekretion des wässrigen Tränenfilms ist ein Resultat einer komplexen Abfolge von molekularen Reaktionen, die zur Sekretion von Proteinen, Elektrolyten und Flüssigkeit führen. Der überwiegende Teil unseres Wissens über die Physiologie und Pathophysiologie der Tränendrüsenfunktion stammt aus tierexperimentellen Untersuchungen sowie Arbeiten mit Zellkulturen.

Aus den Nervenendigungen an der basolateralen Seite werden nach Stimulierung Neurotransmitter und Peptide freigesetzt, um die Rezeptoren zu aktivieren. Steroidhormone aus der Blutzirkulation können an die basolaterale Membran diffundieren, um ebenfalls mit den Rezeptoren in Wechselwirkung zu treten. Damit werden spezifische Enzyme in der basolateralen Membran und Second messenger Komponenten im Zytoplasma stimuliert, die Fusion von Membranen präformierter sekretorischer Granula mit der apikalen Zellmembran induziert und Proteine in das Lumen freigesetzt. Weiterhin werden Ionenkanäle in den apikalen und basolateralen Membranen aktiviert, womit eine Ionensekretion in das Lumen erfolgt. Durch nachströmendes Wasser bleibt das Tränensekret isoton. Die myoepithelialen Zellen, die die Azini umrahmen, agieren wie eine aktive Pumpe, die das Sekret aus den Azini und Ductuli bindehautwärts pressen.

Die große und die akzessorischen Tränendrüsen bilden zusammen im wesentlichen die wässrige Phase des Tränenfilms. Ursprünglich wurde angenommen, daß die große Tränendrüse für die Reflexsekretion der Tränenflüssigkeit und die akzessorischen Tränendrüsen für die Basalsekretion verantwortlich seien. Neuere Arbeiten weisen aber darauf hin, dass dieses nicht zutreffend ist und dass alle drei Phasen des Tränenfilms reguliert werden können. So kann jede Drüse durch eine Anpassung der Zusammensetzung und der Menge des Sekretes auf mögliche Änderungen des Milieus reagieren. Dieses trägt wesentlich zur Stabilität und zu einem konstanten Tränenfilm bei. Unter normalen Bedingungen wird nur eine geringe Menge des wässrigen Tränensekretes produziert, bei Stimulation kann die Sekretion dann rasch ansteigen.

 

Regulation und Sekretion der großen Tränendrüse

Etwa 80% der großen Tränendrüse sind azinös. Die Tränendrüse sezerniert Elektrolyte, Wasser und Proteine, die eine primäre Tränenflüssigkeit bilden. Während das Sekret entlang des Abflusssystems fließt, modifizieren die Zellen der Ductuli die primäre Flüssigkeit durch die Sekretion von Elektrolyten. Die Flußrate des Tränenfilms kann erheblich variieren. Während die nichtstimulierte Basalsekretion bei Gesunden etwa 1µl / Minute beträgt, kann sie unter Stimulation bis auf 100 µl / Minute gesteigert werden. Es kann als gesichert angesehen werden, dass die Sekretion der Tränendrüse einer neuralen Kontrolle unterliegt. Sowohl Reflexe von der Augenoberfläche als auch vom Sehnerven oder höheren Zentren im Gehirn stimulieren die Flüssigkeitssekretion der Tränendrüse.

 

Aktivierung der Tränendrüse

Die parasympathischen  Nerven stellen eine wichtige schnelle stimulatorische Regulation der Tränendrüsensekretion dar. Acetylcholin stimuliert die Sekretion von Elektrolyten / Wasser und auch Proteinen. Dieses erfolgt durch Aktivierung von Muskarinrezeptoren auf den Zellen der Azini und Ductuli. Nach Stimulation der Rezeptoren wird Guanin-Nukleotid-bindendes Protein (G Protein) und anschließend Phospholipase C aktiviert. Diese wiederum bricht Phosphatidyl Inositol Biphosphonat (PIP2) in 1,4,5-Inositol Triphosphonat (1,4,5,-IP3) und Diacylglycerol (DAG). 1,4,5,-IP3 verursacht einerseits die Freisetzung von intrazellulärem Ca2+ und wird andererseits zu 1,3,4,5-IP4 phosphoryliert, welches den Influx von extrazellulärem Ca2+ fördert. Ca2+ und Calmodulin aktivieren die Ca2+ / Calmodulin Proteinkinase zur Phosphorylierung spezifischer Proteinsubstrate, was zur Aktivierung von Ionenkanälen in den apikalen und basolateralen Membranen und damit zur Sekretion von Elektrolyten / Wasser führt. Nach Fusionierung der Membranen von sekretorischen Granula mit der apikalen Membran werden dann Proteine freigesetzt. Diacylglycerol und 1,4,5-IP3 bewirken eine Aktivierung der Proteinkinase C (PKC), wodurch die Tränendrüsensekretion wiederum gesteigert wird. - Der zyklische Adenosin Monophosphat (cAMP) Weg wird nach der Stimulation der Rezeptoren aktiviert und die Adenylatcyclase gesteigert. Die Adenylatcyclase produziert cAMP aus Adenosin Triphosphat (ATP). cAMP führt zu einer Aktivierung spezifischer Proteinsubstrate, die wiederum die Sekretion der epithelialen Zellen direkt stimulieren. Damit wird die Sekretion von Elektrolyten / Wasser und Proteinen aktiviert.

Außerdem spielen sympathische Nerven bei der Regulierung der Tränendrüsensekretion eine Rolle. Das 1-adrenerge Norepinephrin ruft eine Proteinsekretion hervor, aber sein Effekt auf die Sekretion von Elektrolyten / Wasser ist unklar. 1-Adrenergika stellen in vivo potente Vasokonstriktoren der basolateralen Tränendrüsengefäße dar, die zur verminderten Sekretion von Elektrolyten / Wasser führen könnten.

Eine schwache Stimulation der Sekretion von Elektrolyten / Wasser und Proteinen erfolgt auch über die 1-adrenergen Rezeptoren. Die Rolle von Substanz P, Neuropeptid Y, Calcitonin-Gen regulierendem Peptid (CGRP) und atrialem natriuretischem Peptid (ANP) auf die Tränendrüsensekretion ist bislang unklar. Auch ß-adrenerge Agonisten, Adrenocorticotropes Hormon (ACTH), -Melanocyten stimulierendes Hormon (-MSH) und vasointestinales Peptid (VIP) stimulieren die Drüsensekretion über den cAMP abhängigen Weg.

Die Wirkung der verschiedenen Agonisten potenziert sich bei gemeinsamer Gabe. Das spricht dafür, das die unterschiedlichen Stimulatoren der Tränendrüse an verschiedenen Stellen bei der Signaltransduktion interagieren. 

 

Inhibierung der Tränendrüse

Die Tränendrüsensekretion kann durch die Peptide der Proenkephalin-Familie inhibiert werden. Die Peptide hemmen die regulierte Proteinsekretion. Dieses erfolgt durch eine Interaktion mit inhibitorischen G Proteinen. Der Effekt der Enkephaline und der Einfluss anderer Moleküle auf die Sekretion von Elektrolyten / Wasser ist noch unklar.

 

Regulation und Sekretion der akzessorischen Tränendrüsen

Die akzessorischen Tränendrüsen sind kleine Tränendrüsen, die in die Konjunktiva eingebettet sind. Diese Tränendrüsen spiegeln die große Tränendrüse sowohl in struktureller als auch histologischer Hinsicht wider und sezernieren die gleichen Bestandteile. Tierexperimentell wurde gezeigt, daß eine neurale Regulation der akzessorischen Tränendrüsen zur Sekretion von Elektrolyten / Wasser und Proteinen besteht und daß die Sekretion über den cAMP abhängigen Weg stimuliert werden kann.

 

Sekretion von Elektrolyten / Wasser

Die Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit und damit auch der Elektrolytgehalt sind vom Grad der Stimulierung und der Flussrate abhängig. Zu den wesentlichen Elektrolyten zählen Na+, K+, Cl-, HCO3-. Während der Tränendrüsenstimulierung sinkt die K+ Konzentration, während die Na- Konzentration steigt. Die K+ Konzentration in der Tränenflüssigkeit liegt dennoch deutlich über der im Plasma.

Durch Mikropunktionsversuche der Tränendrüse ist nachgewiesen worden, dass die Flüssigkeitsbildung durch zwei unabhängige Phasen geprägt wird: in den Azini findet eine Sekretion von Natrium und Chlorid, und in den Ductuli eine Sekretion von K+ und Cl- statt. Der Transport von Wasser durch die Epithelien der Tränendrüse folgt im wesentlichen den hydrostatischen oder osmotischen Druckgefällen aus dem Interstitium in das Lumen. Es wird vermutet, dass der Entstehung eines hypertonen Tränenfilmes bei der Keratokonjunktivitis sicca ein veränderter Abflußwiderstand in den Ductuli zugrundeliegt.

 

Sekretion von Proteinen

Die apikalen Tight junctions zwischen den epithelialen Zellen der Azini stellen das wichtigste morphologische Korrelat für die Blut-Tränen-Barriere dar. Ein Hinweis für die Effektivität dieser Barriere besteht in der Tatsache, dass die Konzentrationen der wichtigsten Serumproteine Albumin, Transferrin und Immunglobulin G in der Tränenflüssigkeit deutlich unter den Serumkonzentrationen liegt.

Einige Proteine in der Tränendrüse werden unabhängig von der Sekretion synthetisiert. Daher fallen ihre Konzentrationen in der Tränenflüssigkeit bei gesteigerter Tränenflussrate. Zu dieser Gruppe von Proteinen zählen die sekretorischen IgA, IgM und IgG-Moleküle, welche von den Plasmazellen gebildet und durch die epithelialen Zellen der Azini sezerniert werden. Die Produktion anderer Proteine wird der Sekretionsleistung der Tränendrüse angepaßt, womit die Konzentrationen in der Tränenflüssigkeit konstant gehalten werden. Die wesentlichen Proteine dieser Gruppe sind Laktoferrin, Tränen-spezifisches Präalbumin (TSP) und Lysozym. Laktoferrin wirkt durch Bindung des für Mikroorganismen essentiellen Eisens bakteriostatisch, inhibiert die Komplementaktivierung, verhindert die Bildung von Hydroxylradikalen und bildet Komplexe mit Immunglobulinen. Tränen-spezifisches Präalbumin ist wahrscheinlich am Transport von Retinol an die okuläre Oberfläche und an der Bildung von Protein G beteiligt. Lysozym wirkt auf gram-positive Keime unmittelbar bakteriolytisch und auch die Peroxidase wirkt antibakteriell.

Die Tränendrüse sezerniert zudem eine Reihe anderer Proteine. Die Sekretion von IgE ist insbesondere bei allergischen Erkrankungen gesteigert. In der Tränenflüssigkeit sind lysosomale saure Hydrolase und nichtlysozymaler antibakterieller Faktor (NLAF) nachweisbar, die beide antimikrobiell wirken. Der von der Tränendrüse sezernierte epidermale Wachstumsfaktor (EGF) ist ein multifunktionelles Zytokin, welches die Proliferation von epithelialen Zellen der Augenoberfläche fördert, die Migration von epithelialen Zellen erleichtert, die Chemotaxis unterstützt und die Differenzierung von Epithelien beeinflußt. Weitere wichtige Zytokine, die vom Tränendrüsenepithel produziert werden, sind der Transforming growth factor ß1 und ß2 (TGF-ß1 und TGF-ß2). TGF-ß ist ein immunsuppressiver Faktor, der die Proliferation von mononukleären Zellen einschließlich Helfer- und zytotoxischen T Lymphozyten, Natürlichen Killerzellen und Makrophagen inhibiert, die Expression entzündlicher Zytokine wie z. B. von Interleukin-6 drosselt und die Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen und Interleukin-2 Rezeptoren mindert. Des Weiteren besitzt TGF-ß vielfaltige Effekte auf das Wachstum und die Differenzierung von epithelialen Zellen der Augenoberfläche.

 

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Immunologie der Tränendrüse

 

Die Tränendrüse ist die wesentliche Stütze für die Bereitstellung der Bestandteile des sekretorischen Immunsystems, um die Augenoberfläche gegen mikrobielle Infektionen, allergische Erkrankungen oder toxische Komponenten zu schützen. In der Tränendrüse befinden sich Bestandteile des angeborenen und des erworbenen Immunsystems.

 

Zelluläre Bestandteile der Immunreaktion in der Tränendrüse

Die epithelialen Zellen der Azini und Ductuli sezernieren viele für die Immunreaktion bedeutsame Komponenten. Dazu zählen Proteine mit antimikrobieller Wirkung, insbesondere Lysozym, Laktoferrin und Tränendrüsen-spezifisches Präalbumin sowie Zytokine, die für die Ausdifferenzierung und Proliferation von lymphoiden Zellen verantwortlich sind. Das Stroma der Tränendrüse enthält einige dendritische, antigenpräsentierende Zellen, Makrophagen, B Zellen, Plasmazellen, T Helfer Zellen, T Suppressor Zellen sowie einzelne Mastzellen und Neutrophile.

 

Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe

Der Ursprungsort  der Plasmazellen in der Tränendrüse wird in den regionalen Lymphknoten, der Milz, den intestinalen lymphatischen Regionen (Peyer´sche Plaques) und dem Ductus thoracicus vermutet. In den spezialisierten Regionen werden Antigene aus dem Lumen durch spezialisierte M Zellen (microfold oder membranös) zu den lymphoiden Arealen transportiert. Nach Erkennung der Antigene durch antigenpräsentierede Zellen und unter Mitwirkung von Makrophagen, T Zellen und B Zellen wird eine antigenspezifische IgA Synthese angeregt. Derartig spezialisierte lymphatische Regionen werden in unterschiedlichen Schleimhäuten gefunden. Das Mukosa-assoziierte lymphatische Gewebe (MALT System) fungiert als Kommunikationssystem zwischen den Schleimhäuten. Dadurch werden die potentiellen Eintrittspforten der Schleimhäute verbunden und eine effektivere Aktivierung des Immunsystems erzielt. Auch in der Bindehaut wurde ein derartiges lymphoides Gewebe gefunden, welches als ”Conjunctiva-associated lymphoid tissue” (CALT) bezeichnet wird. Daher wird der Konjunktiva auch bei der Induktion der Immunantwort in der Tränendrüse eine wichtige Rolle beigemessen. Ob die zelluläre Migration von der Konjunktiva zur Tränendrüse unmittelbar stattfindet, ist bislang unklar.

Die antigenspezifischen Lymphozyten weisen eine gerichtete Migration durch den Körper auf. Vom Ort der Antigenerkennung passieren sie die regionalen Lymphknoten und den Ductus thoracicus, um in die Blutbahn zu gelangen. Die Lymphozyten verlassen die Venolen an spezialisierten postkapillären Venolen, die als ”High endothelial venules” (HEV) bezeichnet werden. Für die gezielte Wanderung der Lymphozyten in der Zirkulation ist die Expression bestimmter Adhäsionsmoleküle auf dem Zielgewebe, die der Immunglobulin-Superfamilie (ICAM-1, ICAM-2, VCAM) und Selektinfamilie (ELAM-1, CD62) angehören, und andererseits bestimmte Oberflächenstrukturen auf den Lymphozyten (z.B. CD44) verantwortlich. Die in der Substantia propria der Tränendrüse befindlichen Lymphozyten und Plasmazellen werden dem MALT System zugerechnet. Unlängst wurde darüber berichtet, dass zirkulierende T Zellen direkt mit den epithelialen Zellen in den Azini interagieren können, was vermutlich an die Expression von Adhäsionsmolekülen gekoppelt ist.

 

Immunglobuline

Im Tränenfilm finden sich, wie auch in anderen Sekreten von Schleimhäuten, im Vergleich zu den Immunglobulinen IgG, IgE, IgD und IgM eine hohe Konzentration von IgA. Während IgA in der Tränendrüse gebildet wird, entstammen die anderen Immunglobuline wahrscheinlich dem Serum.

Das sekretorische Immunglobulin A (sIgA) stellt ein Polymer aus 4 Ketten von Immunglobulin A dar, an das eine J-Kette kovalent gebunden ist und mit dem eine sekretorische Einheit vereinigt ist. Während die polymeren IgA Moleküle und die J-Kette von den Plasmazellen im Tränendrüsenstroma synthetisiert werden, stammt die sekretorische Komponente aus den epithelialen Zellen der Azini und Ductuli. Durch die J-Kette kommt die dimere Struktur von IgA zustande. Die gebundene sekretorische Komponente fördert den Transport von sIgA in das Lumen und bewahrt das Immunglobulin vor dem proteolytischen Abbau. Vergleichbar anderen Schleimhäuten sind IgA1 und IgA2 Subklassen nachweisbar.

IgA übt verschiedene Funktionen aus. Zu den antibakteriellen Wirkungsmechanismen zählen Agglutination, direkte Tötung, Minderung der Adhäsion und Invasion, Inaktivierung von bakteriellen Enzymen und Toxinen, Opsonierung und zellvermittelte Reaktionen. Die IgA vermittelte antivirale Wirkung beruht auf einer Virusneutralisierung sowie einer verminderten Adhäsion und Invasion.

Die Sekretion der IgA Moleküle unterliegt einer Steuerung durch Sexualhormone, Prolaktin, Substanz P, vasointestinales Peptid (VIP) und Zytokine (Interferon-, Tumor Nekrose Faktor-). Weitere beeinflussende Faktoren sind Entwicklung, Entzündung und bestimmte Erkrankungen. Das Ausmaß und die Dauer der IgA Reaktion sind abhängig vom Weg der Präsentation des Antigens, der Bindungskapazität, der Konzentration, der Häufigkeit der Exposition des Antigens, der Steuerung durch T Helfer Zellen vom Th2 Subtyp (Interleukin-5 Expression), vom Alter und systemischen Immunstatus.

Der Mechanismus zur Induktion der Antikörperproduktion ist nicht genau bekannt. Dem Tränendrüsengewebe allein kommt nur eine begrenzte Fähigkeit zur Induktion einer Immunantwort zu. Die IgA sezernierenden terminalen B Zellen entstammen wahrscheinlich insbesondere dem MALT System. Nach Exposition der Augenoberfläche mit einem exogenen Stimulus steigt die Zahl der IgA Lymphoblasten erheblich und es kommt zu einer deutlichen Steigerung der IgA Sekretion. Es wird vermutet, daß die Bindehaut oder der Abfluss der antigenbeladenen Tränenflüssigkeit in die Nase und in das Intestinum von Bedeutung sind. Auch nach Reizung einer anderen Schleimhautregion kann eine antigenspezifische IgA Sekretion in der Tränendrüse nachgewiesen werden. Ein immunologischer Schutz des Auges könnte also durch eine lokale oder systemische Antigenstimulierung erfolgen.

 

Endokrine, neurale und immunologische Steuerung

Das Immunsystem unterliegt einer komplexen Regulierung. Es bestehen geschlechtsspezifische Unterschiede bezüglich der Immunglobulinkonzentrationen und der Komplementkonzentrationen in der Tränendrüse. Die Zahl der IgA spezifischen Zellen und die Konzentrationen von IgA und der sekretorischen Komponente in der Tränendrüse sind bei Männern höher als bei Frauen und unterliegen der Androgenstimulation. Die immunologischen Unterschiede hingegen haben wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Sekretionsrate der Tränendrüse.

Das sekretorische Immunsystem wird von neuralen Agonisten und Hormonen gesteuert. Diese haben einen wesentlichen Einfluss auf die B Zellen und die Antikörperproduktion, die Bildung der sekretorischen Komponente und die Sekretion von IgA in das Lumen. Nach Bindung von Androgen an hoch-affine Androgen spezifische Rezeptoren wird im Tränendrüsengewebe eine Steigerung der Proteinsynthese nachgewiesen. Weder Östrogene noch Kortikosteroide oder Mineralokortikoide besitzen in der Tränendrüse eine vergleichbare Wirkung. Des Weiteren wird die Expression des sekretorischen Immunsystems durch den Hypothalamus und die Hypophyse sowie auch durch Insulin gesteigert. Bestimmte neurale Faktoren beeinflussen auch die lymphozytären Infiltrationen und die Funktion der Lymphozyten, wozu VIP, Substanz P, Enkephaline, Calcitonin-Gen-regulierendes Peptid sowie adrenerge und cholinerge Agonisten befähigt sind.

Als Adjuvans für die Immunreaktion auf Schleimhäuten ist Choleratoxin bekannt. Nach Bindung der Choleratoxin B-Einheit an GM1 Gangliosid werden modulatorische Effekte auf B Zellen, T Zellen und antigenpräsentierende Zellen beobachtet. Andere Adjuvantien sind Avridin oder Muramyl Tripeptid.

Die immunologischen Reaktionen werden durch Zytokine gesteuert. Während Interleukin-5 oder Interleukin–6 die IgA Sekretion steigern, wird durch Gabe von Interleukin-1, Interleukin-1 oder Tumor-Nekrose-Faktor- die Produktion der sekretorischen Komponente gefördert. Transforming growth factor- (TGF-) steigert die IgA Sekretion. Der Einfluss von idiotypischen Netzwerken (Jerne Netzwerk) auf die immunologischen Reaktionen in der Tränendrüse ist unklar.

 

Autoimmunität der Tränendrüse

 

Autoimmunologische Prozesse sind vermutlich multifaktorieller Genese. Neben Milieufaktoren, unter denen insbesondere virale Infektionen eine wichtige Rolle spielen sollen, werden genetische Faktoren als Auslöser für die Autoimmunreaktionen verantwortlich gemacht. Die autoimmunologische Entzündungsreaktion verläuft chronisch und führt schließlich zur Gewebezerstörung und zum Verlust der Funktion der Tränendrüse.

Feingewebliche Untersuchungen von Tränendrüsengewebe bei Patienten mit idiopathischer Dakryoadenitis oder Sjögren Syndrom sowie tierexperimentelle Beobachtungen weisen darauf hin, dass diese Tränendrüsenerkrankungen mit einer zellulären Infiltration beginnen. Die Infiltrate bestehen vorrangig aus Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen und einigen dendritischen Zellen. Die lymphozytäre Infiltration variiert zwischen diskreten fokalen Zellansammlungen im Bereich der Azini und Ductuli der Tränendrüsen bis hin zu dichten Zellkonglomeraten im gesamten Gewebe. Das Ausmaß der zellulären Infiltration korrespondiert oftmals mit dem Schweregrad der Siccasymptome. Der entzündlichen Infiltration folgt schließlich eine Destruktion der azinären Strukturen, die für den Tränenfilmmangel und die schwere Keratokonjunktivitis sicca verantwortlich ist. Die Ursache und der Ablauf der entzündlichen Prozesse sind im Detail noch ungeklärt. Es gibt aber Hinweise dafür, dass das Tränendrüsengewebe selbst zum Angriffspunkt für das Immunsystem wird. So konnte beispielsweise tierexperimentell eine Autoimmundakryoadentitis durch Immunisierung mit einem Tränendrüsenextrakt induziert werden.

 

Tiermodelle

Zur Erforschung der Pathogenese von Autoimmundakryoadenitiden wird ein Tiermodell mit New Zealand Black Mäusen (NZB Mäuse) und F1-Hybriden mit New Zealand White Mäusen (NZB/W Mäuse) herangezogen. Diese Mäuse entwickeln eine Reihe unterschiedlicher autoimmunolgischer Reaktionen, die durch eine B Zell Hyperreaktivitiät mit Produktion von Autoantikörpern und Defekte der T Zell Funktionen charakterisiert sind.  Die Tränendrüsen der beiden speziellen Mäusestämme weisen dichte lymphozytäre Infiltrationen auf, wie sie auch bei Patienten mit einem floridem Sjögren Syndrom beobachtet wurden.

 

Autoreaktive Lymphozyten

Auch bei Gesunden ist im Regelfall ein kleinerer Pool von T Zellen im Tränendrüsengewebe enthalten. Hier überwiegt die Population der Suppressorzellen die Helferzellzahl um den Faktor zwei bis drei. Trotz aller Kontrollmechanismen sind auch in der Normalbevölkerung einige autoreaktive T Zellen nachzuweisen.

Die Entwicklung von autoimmunologischen Tränendrüsenprozessen ist an autoreaktive Zellen der T Helfer- / CD4 Population gebunden. Dieses wird durch die Beobachtung unterstützt, dass durch anti-CD4-Antikörper sowohl der Verlauf der experimentellen Dakryoadenitis verbessert als auch die Bildung von Autoantikörpern verhindert werden konnte. Die T Zellen reagieren mit Autoantigenen in der befallenen Tränendrüse. Die autoreaktiven T Zellen erkennen Autoantigene auf den Zielzellen nur, wenn auch MHC-Klasse-II-Moleküle assoziiert sind. Zur Zellaktivierung werden auch akzessorische Moleküle, wie CD2 und LFA-1, benötigt. Es ist gezeigt worden, dass die Leukozytenadhäsion in der erkrankten Tränendrüse durch ICAM-1 / LFA-1 reguliert wird.

Während der frühen Phase der Entzündung wird die Funktion der Epithelzellen der Tränendrüse durch die infiltrierenden Lymphozyten und die von ihnen freigesetzten Faktoren sowie durch die sekundär aktivierten mononukleären Zellen beeinträchtigt. Eine Analyse der Zytokinexpression wies auf eine Steigerung der Interleukin-1, Interleukin-6, Interferon-, TNF- und iNOS (inducible nitric oxide synthase) hin.

 

Bildung von Autoantikörpern

Ein typisches Merkmal vieler Autoimmunerkrankungen ist die Bildung von Autoantikörpern, die gegen Autoantigene gerichtet sind. In der Normalbevölkerung sind aber auch einige autoreaktive B Zellen, die zur Bildung von Autoantikörpern führen, nachweislich. Die Tränendrüsen weisen auch bei Gesunden im Regelfall geringgradige chronische Infiltrationen mit B Zellen und Plasmazellen auf, die das dimere sIgA produzieren.

Nach der Injektion von Tränendrüsenantigenen wird im Tierexperiment das Auftreten einer Dakryoadenitis, eine Proliferation von CD5 positiven B Zellen und eine antigenspezifische Autoantikörperproduktion beobachtet. Einige der Autoantikörper bei autoimmunologischen Tränendrüsenentzündungen sind spezifisch gegen das Tränendrüsengewebe gerichtet, wie z. B. bei Sjögren-Patienten gegen antigene Epitope der Ductuli und Azini der Tränendrüse, während andere Autoantikörper nicht-organspezifisch sind, wozu die antinukleären Antikörper oder Antikörper gegen ribonukleäre Proteine zählen, welche anti Ro(SSA) oder anti La(SSB) genannt werden.

Auch eine unspezifische Entzündung kann durch die Gewebeschädigung zur Bildung von Autoantikörpern führen. Der Nachweis von Autoantikörpern gegen das Tränendrüsengewebe ist also nicht zwangsläufig an die Induktion von autoimmunologischen Prozessen gekoppelt. Obschon viele Beobachtungen dafür sprechen, daß den Autoantikörpern eine pathogenetische Rolle bei Autoimmunität zukommt, bleibt ihre Signifikanz unklar.

 

Inadäquate Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen

Die Immuntoleranz schützt den Körper davor, daß das Immunsystem körpereigene Zellen attakiert. Von besonderer Bedeutung für Toleranz ist, dass körpereigene Moleküle (Autoantigene) auf körpereigenen Zellen aufgrund der fehlenden MHC-Klasse-II-Expression (Histokompatibiliätsmoleküle der Klasse II) keine schädliche Immunantwort hervorrufen.

Es ist aber gezeigt worden, dass körpereigene Zellen, wenn sie unter pathologischen Bedingungen zu einer inadäquaten Synthese von MHC-Klasse-II induziert wurden, autoimmunologische Antworten hervorrufen, indem sie ihre eigenen Antigene an T Zellen präsentieren. Die herausragende Rolle der MHC-Klasse-II-Expression bei der Initiierung von autoimmunologischen Prozessen wird durch die Beobachtung bekräftigt, dass Antikörper gegen MHC-Klasse-II-Moleküle autoimmunologische Entzündungen verhindern können.

Zelluläre Proteine können als Autoantigene prozessiert und präsentiert werden, wenn sie in einer Zelle, die MHC-Klasse-II-Moleküle exprimiert, in den normalen Prozess der Proteindegradation eingeschleust werden. Unter pathologischen Bedingungen sind die epithelialen Zellen der Tränendrüse in der Lage, wie spezialisierte antigenpräsentierende Zellen zu agieren. In den Tränendrüsenepithelzellen sind die für die Antigenpräsentation typischen Enzyme Cathepsin-D und -B enthalten, was als weiterer Hinweis gewertet wird, dass diese Zellen unter pathologischen Bedingungen zur Antigenpräsentation fähig sind.

In der Tränendrüse von Patienten mit Sjögren Syndrom wird typischerweise eine Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen auf den epithelialen Zellen nachgewiesen. Die Zahl der infiltrierenden T Zellen korreliert mit dem Umfang der MHC-Klasse-II Expression. Die Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen auf den Tränendrüsenepithelien kann durch Interferon- oder Tumor Nekrose Faktor-, die bei unspezifischen Entzündungen freigesetzt werden, angeregt werden. Eine initial unspezifische Entzündungsreaktion kann also unter Umständen eine Gewebezerstörung und eine Freisetzung normalerweise immunologisch verborgener Antigene hervorrufen. Auch Infektionen mit EBV oder anderen Viren können eine MHC-Klasse-II-Expression fördern. Interferon- oder andere Zytokine können im Verlauf von Infektionserkrankungen oder autoimmunologischen Prozessen auch aus der Zirkulation in die Tränendrüse gelangen. Hormone oder Neurotransmitter, welche die Tränendrüsensekretion regulieren, können ebenfalls in pathologisch erhöhten Konzentrationen zu einer MHC-Klasse-II-Expression führen.

 

Kontrollmechanismen von Autoimmunität

Das Vorhandensein von T Zellen und B Zellen in der Tränendrüse sowie die Induktion einer MHC-Klasse-II-Expression führt nicht in allen Fällen zur Gewebezerstörung wie bei einer Autoimmunreaktion. Die Entwicklung von Autoimmunität scheint durch eine Reihe unterschiedlicher Mechanismen blockiert werden zu können. Man vermutet, dass mehrere supprimierende Faktoren gleichzeitig ausfallen müssen, damit Autoimmunreaktionen manifest werden.

Obwohl selbstreaktive T Zellen normalerweise während der Entwicklung im Thymus eliminiert werden, überleben dennoch einige dieser Zellen. Um eine Immunantwort autoreaktiver T Zellen zu verhindern, erfolgt neben der Deletion derartiger Zellen eine Rückregulierung der Immunantwort (Anergie) und eine Hemmung der Zellaktivität. Die Stimulation von autoreaktiven Lymphozyten, die bei Autoimmunerkrankungen auftritt, wird bei Gesunden durch unterschiedliche Mechanismen kontrolliert. Beispielsweise ist die antigenspezifische Suppression durch Suppressor T Zellen zu nennen, die unmittelbar oder durch suppressive Zytokine (Interleukin-10, TGF-ß) erfolgt. Eine andere Möglichkeit wäre, dass die Präsentation von Autoantigenen nicht in den ausreichenden Konzentrationen stattfindet. Autoreaktive T Zellen können über die Expression von akzessorischen Molekülen kontrolliert werden. Die Abschirmung von Autoantigenen vom Immunsystem und die unspezifische Suppression, z. B. durch Prolaktin, können die Reaktionsfähigkeit der T Helfer Zellen begrenzen. Der verlängerten Exposition gegenüber TNF kommt eine immunsuppressive Funktion in der Effektorphase und der Progression bei Autoimmunprozessen zu. Die lymphozytäre Aktivität wird zudem von EGF, FGF, Neurotransmittern, Neuropeptiden, VIP und Enkephalinen moduliert. Geschlechtshormone sind wahrscheinlich dafür verantwortlich, daß die MHC-Klasse-II-Expression bei Frauen stärker ausgeprägt ist. Die MHC-Klasse-II-Expression auf epithelialen Zellen der Tränendrüsenazini ist weiterhin altersabhängig und nimmt bei älteren Menschen zu.

Diese Kontrollmechanismen können aber durch kreuzreagierende Antigene umgangen und Autoimmunität ausgelöst werden. B Zellen erkennen Epitope auf Fremdantigenen, die aber auch auf Autoantigenen vorhanden sind und es ist eine Induktion von autoreaktiven T Helfer Zellen möglich. Unter pathologischen Bedingungen könnten die T Helfer Zellen und B Zellen zur Proliferation angeregt werden und autoimmunologische Erkrankungen entstehen. Dieses könnte bei einer inadäquaten MHC-Klasse-II-Expression, einer gesteigerten Präsentation von Autoantigenen, einer besonderen Akkumulation von akzessorischen Molekülen, einer gesteigerten Sekretion bestimmter Wachstumsfaktoren oder einer gestörten Suppressorantwort erfolgen.

 

Faktoren die Autoimmunität triggern

Im Tierexperiment als auch bei Menschen sind Autoimmunreaktionen infolge von viralen Infektionen nachgewiesen worden. Die größte Aufmerksamkeit wurde bislang den Viren der Herpesgruppe beigemessen. Nachdem initial persistierende Cytomegalievirus-Infektionen angeschuldigt wurden, konzentriert sich die Forschung nunmehr insbesondere auf das Epstein Barr Virus (EBV). Bei Patienten mit Sjögren Syndrom wurden EBV Antigene und Gene im Tränendrüsengewebe und EBV spezifische Antikörper im Serum nachgewiesen. EBV kann latent in der Tränendrüse verbleiben. Ob aber die EBV Reaktivierung die Ursache für oder eine Folge der Immunproliferation im Drüsengewebe ist, ist noch ungeklärt. EBV kann mitogen wirken und eine zelluläre Produktion von autokrinen Wachstumsfaktoren veranlassen, was zu einer oligo- oder monoklonalen Proliferation von B Zellen und nach maligner Translokation zur Entstehung von B Zell Lymphomen führen kann.

Ein Mechanismus über den Viren die lymphatische Proliferation auslösen könnten ist das molekulare Mimikry. Virale Proteine, welche eine Immunreaktion auslösen, könnten gleichzeitig normale körpereigene Proteine nachahmen. Es gibt Hinweise dafür, daß bei einigen Patienten mit einem Sjögren Syndrom Retroviren (HIV) an der lymphozytären Proliferation involviert sein könnten. Das p24 gag Protein von HIV teilt ein bestimmtes Epitop mit dem Nukleoprotein (SM), gegen welches bei einigen Patienten mit SLE oder Sjögren Syndrom Antikörper produziert werden. Entgegen den Dakryoadenitiden anderer Genese (z. B. idiopathisch oder Sjögren Syndrom) besteht das entzündliche Infiltrat bei AIDS Patienten vorrangig aus CD8+ Zellen.

Es wird derzeitig vermutet, dass Dakryoadenitiden durch kurzzeitige oder auch persistierende Infektionen der epithelialen Zellen mit einem vermeintlichen Virus und mit einer Expression von Autoantigenen ausgelöst werden könnten.

 

Immungenetik und Autoimmunität

Autoimmunologische Entzündungen der Tränendrüse, z. B. bei Sjögren Syndrom treten familiär gehäuft auf. Für die Beteiligung genetischer Faktoren bei Sjögren Syndrom spricht, dass sie häufig mit bestimmten MHC-Spezifitäten assoziiert sind, insbesondere der HLA-DR Region auf dem Chromosom 6. Die DR2 und DR3 Haplotypen sind streng assoziiert mit einer Produktion von Ro(SSA) und La(SSB) Antikörpern bei Sjögren Patienten, und insbesondere die Haplotypen DR3, DR52a, DQA4 DQB2.

 

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