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Ophtha - Lab

Experimentelle Forschung in der Augenheilkunde

 

 

 
Das Team:

 

Dr. rer. nat. Dirk Bauer

 

 

Dr. rer. nat. Susanne Wasmuth


 

 

Dipl.-Biol. Maren Hennig                                                                                         

 

 

Dipl.-Biol. Martin Busch

 

 

Hanna Baehler, MTA

 

 

Cand. med. Karoline Walscheid

 

 

internationale Fellows

 

Prof. Dr. med. Arnd Heiligenhaus
Priv.-Doz. Dr. med. Carsten Heinz
Dr. med. Jörg M. Koch
Dr. med. Albrecht Lommatzsch
Prof. Dr. med. Daniel Pauleikhoff

 

Die Projekte:

Herpes Simplex Virus Keratitis-Projekt

Uveitis-Projekt

  • Endotoxin-Modell

  • von-Szily- Modell

  • IRBP-Modell

  • Humane Uveitis

    • DMF-Therapie

    • Sekundärglaukom

    • Katarakt

    • Chronisches cystoides Makulaödem

   

Unsere Forschung

 

Immunregulation:

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit den zellulären und molekularen Mechanismen die an der Entwicklung der infektiösen Herpes simplex Keratitis (HSK), Herpes simplex Retinitis (HSR) oder experimentellen autoimmunen Uveoretinitis (EAU) in den jeweiligen Tiermodellen beteiligt sind. Unsere Untersuchungen konzentrieren sich dabei auf die jeweils beteiligten Pathomechanismen und die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien auf Grundlage der bekannten molekularen Mechanismen.

Das Ziel unserer Untersuchungen ist die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien für die Therapie am Patienten. Versuchsansätze und Schlussfolgerungen lassen sich (mit Einschränkungen) auch auf die Erkrankung beim Menschen übertragen.

 

Die Untersuchungen zur Immunregulation werden an drei verschiedenen Tiermodellen durchgeführt:

 

Die Herpes simplex Keratitis (HSK) wird bei BALB/c Mäusen durch korneale Infektion der Hornhaut mit HSV-1 induziert. Die Tiere entwickeln zwei Stadien der Erkrankung, die epitheliale Keratitis, die durch die Replikation der Viren auf der Hornhaut hervorgerufen wird (Tag 1-5) und die stromale Keratitis, eine durch T-Zellen (erworbene Immunität) hervorgerufene schwere Entzündung der Hornhaut (Tag 10-14). Das Krankheitsbild der HSK ist vergleichbar mit dem Verlauf von Herpesinfektionen der Hornhaut beim Menschen. Weltweit ist die HSK einer der häufigsten Ursache für einseitige Erblindungen beim Menschen.

 

Infektiöse Uveitis:

Die Herpes simplex Retinitis (HSR) wird bei BALB/c Mäusen durch Injektion von HSV-1 in die vordere Augenkammer ausgelöst. Die Retinitis entwickelt sich bei diesem Modell an Tag 7 im kontralateralem Auge. Da virales Antigen in einen immunprivilegierten Bereich (hier vordere Augenkammer) appliziert wird, entwickeln die Tiere eine verminderte zelluläre Immunantwort gegen das Virus. Durch die verzögerte Eliminierung des Virus treten schwere Verlaufsformen der Infektion auf.

 

Nichtinfektiöse Uveitis:

Die experimentelle autoimmune Uveoretinitis (EAU) wird bei B10.RIII Mäusen durch Immunisierung mit Fragmenten des retinalen Antigens induziert. Das Modell wird von uns zur pre-klinischen Bewertung von neuen Medikamenten und deren Einfluss auf verschiedene Stadien der Erkrankung eingesetzt. Die EAU ähnelt der autoimmunen Uveoretinitis beim Menschen. Erkenntnisse lassen sich, mit Einschränkungen, auch auf die Erkrankung beim Menschen oder auf andere autoimmune Tiermodelle übertragen.

 

Laufende Studien:

 

Die Rolle der angeborenen Immunantwort bei Uveitis und Herpes keratitis

- Antisenseoligonukleotide gegen Tumor Nekrose Faktor alpha-mRNA bei infektiöser und nichtinfektiösen Uveitis (HSR und EAU).

- Rolle von Makrophagen auf die Entwicklung einer Herpes Keratitis; Einfluß auf erworbene Immunität

- Tumor Nekrose Faktor-a-Inhibition bei Herpes Keratitis.

 

Die Rolle der erworbenen Immunantwort bei Uveitis und Herpes Keratitis

- Einfluß von EverolimusTM, einem Rapamycinderivat, bei EAU.

- Einfluß von Fumarsäureestern auf den Verlauf der HSK

- Interferon-g- und IL-2-Inhibition bei Herpes Keratitis.

 

Amnionmembrantransplantation bei HSK

- Untersuchung der heilenden Wirkung von Amnionmembrantransplantation bei HSK; die zugrundeliegenden Mechanismen werden untersucht

-Untersuchung, welchen Einfluß die Amnionmembran auf ortständige Zellen ausübt.

 

Gentherapie bei HSK

- topisch applizierte Zytokin-Plasmid DNA und HSV-1-spezifische DNA -Vakzine  zur Protektion vor HSK

 

Degeneration:

 

RPE-Zellen und deren Reaktion auf Komplement

Hintergrund:

Retinale Pigmentepithel-Zellen (RPE-Zellen) bilden eine einzellige Schicht der Retina die die Photorezeptoren einerseits mit Nährstoffen aus der Choriokapillaris versorgt und in der anderen Richtung deren Stoffwechselendprodukte abtransportiert. Bei altersbedingter Makuladegeneration (AMD) ist das RPE verändert und kann bei fortschreitender Erkrankung zu Grunde gehen, was mit dem Tod der Photorezeptoren und damit einem Visusverlust einhergeht.

Laufende Studie:

RPE-Zellen werden in einer Zellkultur mit verschiedenen Konzentrationen von humanem Komplement inkubiert. Danach werden die behandelten Zellen im Vergleich zu unbehandelten untersucht. Die RPE-Zellen werden verschieden gefärbt und der Kulturüberstand wird analysiert. Verschiedene Vitalitätsnachweise sollen Aufschluss über etwaige Wachstumsbeeinträchtigungen durch die Einwirkung von Komplement auf RPE-Zellen geben.

 

Eignung von transgenen Mäusen als Tiermodell für die AMD

Hintergrund:

Derzeit gibt es kein allgemein anerkanntes Tiermodell für die AMD. Alzheimer und AMD sind beide altersbedingte Erkrankungen, die sich durch das Vorkommen von Ablagerungen auszeichnen. Bei beiden Leiden sterben spezialisierte Zellen neuronalen Ursprungs ab und es mehren sich die Hinweise auf ein unterliegendes inflammatorisches Geschehen und der Beteiligung von aktiviertem Komplement.

Laufende Studie:

Die Augen von verschiedenen transgenen Mäusen die als Modell für Tauopathien bzw. die Alzheimersche Erkrankung dienen, werden histopathologisch auf retinaler Veränderungen hin untersucht. Dabei wird die Morphologie von alten und jungen Mäuse miteinander verglichen , ferner werden auch Augen von alterskorrelierten Normalmäusen überprüft.

 

 

Mitarbeiter:

Dipl. Biol. Maren Hennig, Dipl. Biol. Martin Busch, Hanna Bähler (MTA), Dominic Lorenz, Karoline Walscheid, Dr. rer. nat. Susanne Wasmuth, Dr. rer. nat. Dirk Bauer, Dr. med. Carsten Heinz, Prof. Dr. med. Arnd Heiligenhaus.

 

Genauere Informationen über abgeschlossene oder laufende Studien der Arbeitsgruppe finden Sie hier:

Link zu Pubmed

 

Im Folgenden stellen wir Ihnen einige wissenschaftlich-experimentelle Projekte unserer Arbeitsgruppe vor:

 

 

Herpes Simplex Virus Keratitis-Projekt:

Conjunctival macrophage-mediated influence of the local and systemic immune
response after corneal herpes simplex virus-1 infection.
Immunology. 2002 Sep;107(1):118-28.
Bauer D, Schmitz A, Van Rooijen N, Steuhl KP, Heiligenhaus A.
PubMed

Incidence and severity of herpetic stromal keratitis: impaired by the depletion
of lymph node macrophages.
Exp Eye Res. 2001 Mar;72(3):261-9.
Bauer D, Mrzyk S, Van Rooijen N, Steuhl KP, Heiligenhaus A.
PubMed


Macrophage-depletion influences the course of murine HSV-1 keratitis.
Curr Eye Res. 2000 Jan;20(1):45-53.
Bauer D, Mrzyk S, van Rooijen N, Steuhl KP, Heiligenhaus A.
PubMed


Die subkonjunktivale Behandlung mit CL2MDP-Liposomen moduliert die
Immunantwort nach kornealer  HSV-1 Infektion bei BALB/C-Mäusen.
D. Bauer, A. Schmitz, N. van Rooijen, K.-P. Steuhl, A. Heiligenhaus
pdf

Apoptosis in corneal specimen from patients with HSV-1 stromal keratitis .  
S. Mrzyk, D. Bauer, G. Anastassiou, K.-P. Steuhl, A. Heiligenhaus
pdf

Untersuchung der Zytokinsekretion im Auge und in den regionalen Lymphknoten bei der experimentellen HSV-1 Keratitis.
D. Bauer, A. Heiligenhaus, M. Zheng, S. Mrzyk, K.-P. Steuhl
pdf
 

Transplantation of amniotic membrane in murine herpes stromal keratitis modulates matrix metalloproteinases in the cornea.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005 Nov;46(11):4079-85.
Heiligenhaus A, Li HF, Yang Y, Wasmuth S, Steuhl KP, Bauer D.
PubMed

Amniotic membrane transplantation improves experimental herpetic keratitis.
Modulation of matrix metalloproteinase-9
Ophthalmologe. 2004 Jan;101(1):59-65.
German.
Heiligenhaus A, Li H, Yang Y, Wasmuth S, Bauer D, Steuhl KP.
PubMed

Amniotic membrane transplantation improves herpetic keratitis by local and not
by systemic effects
Ophthalmologe. 2003 Mar;100(3):209-15. German
 Heiligenhaus A, Bauer D, Wasmuth S, Steuhl KP.
PubMed

Improvement of HSV-1 necrotizing keratitis with amniotic membrane transplantation.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001 Aug;42(9):1969-74.
Heiligenhaus A, Bauer D, Meller D, Steuhl KP, Tseng SC.
PubMed

Amnionmembran Transplantation beeinflusst den Verlauf der experimentellen HSV-1 Keratitis.    
A. Heiligenhaus, D. Bauer, S. Mrzyk, D. Meller, K. P. Steuhl, S. C. G. Tseng
pdf

Transplantation von humaner Amnionmembran beeinflusst Matrix Metalloproteinasen (MMPs) und TIMPs bei experimenteller herpetischer Keratitis   
Heiligenhaus A., Li H., Yang Y., Wasmuth S., Bauer D., Steuhl K. P.,
pdf

Macrophage functions after amniotic membrane transplantation in mice with herpes stromal keratitis.
D. Bauer, S. Wasmuth, H. Li, P. Hermans, N. van Rooijen, K.P. Steuhl, A. Heiligenhaus
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Transplantation of Human Amniotic Membrane in Experimental Herpes Stromal
Keratitis: Modulates Matrix Metalloproteinases and Tissue Inhibitors of
Metalloproteinases in the Cornea
Heiligenhaus A, Li H, Yang Y, Wasmuth S , Steuhl KP, Bauer D
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Lokale Minderung von Tumor-Nekrose-Faktor Alpha bessert den Krankheitsverlauf bei der experimentellen Herpes-Keratitis   
Wasmuth S., Bauer D., Yang Y., Steuhl K. P., Heiligenhaus A.
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Zentrale Rolle von Interferon-Gamma bei herpetischer Keratitis.
Wasmuth S, Bauer D, Steuhl KP, Heiligenhaus A
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Suppression der murinen Herpes-Simplex-Keratitis durch topische Verabreichung von Interleukin-10 Plasmid DNA    
   
D. Bauer, S. Wasmuth, M. Lu, M. Roggendorf, K.-P. Steuhl, A. Heiligenhaus
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Improvement of herpetic stromal keratitis with fumaric acid derivate isassociated with systemic induction of T helper 2 cytokines.
Clin Exp Immunol. 2005 Oct;142(1):180-7.
Heiligenhaus A, Li H, Schmitz A, Wasmuth S, Bauer D.
PubMed

Influence of dimethylfumarate on experimental HSV-1 necrotizing keratitis.
Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2004 Oct;242(10):870-7. Epub 2004 Jul 6.
Heiligenhaus A, Li H, Wasmuth S, Bauer D.
PubMed


Methylfumarate induzieren Interleukin-4 und -10 und bessern HSV-1-Keratitis bei BALB-c Mäusen    
Heiligenhaus A., Li H., Wasmuth S., Bauer D.
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Fumarsäureester zur Behandlung der nichtinfektiösen Uveitis
C. Heinz, A. Heiligenhaus
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Improvement of herpetic stromal keratitis with fumaric acid derivate
is associated with systemic induction of T helper 2 cytokines
A. Heiligenhaus, H. Li, A. Schmitz, S. Wasmuth, D. Bauer
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Uveitis Projekt:
 

Behandlung der HSV-1-induzierten experimentellen Chorioretinitis mit Antisense-Oligonukleotiden gegen TNF- α

Ziel des Versuchsvorhabens ist die Etablierung eines Verfahrens zur gezielten Unterdrückung inflammatorischer Zytokine in der Chorioidea und Retina. Die Versuche sollen im Tier (BALB/c-Mäuse) durchgeführt werden. Mit Hilfe der verabreichten Antisense-Oligonukleotide sollen die durch eine Herpes simplex Virus-Infektion induzierten inflammatorischen Zytokine (TNF-α) gezielt an ihrer Produktion und Sekretion in der Choriordea und Retina gehemmt werden. Auf diese Weise soll die Ausbildung der Chorioretinitis, an deren Entwicklung dieses Zytokin zumindest mitbeteiligt ist, verhindert werden. Die Wirksamkeit dieser Behandlung soll klinisch und histologisch untersucht werden. In den infizierten Augen soll mittels ELISA und semiquanititativer PCR die Produktion von Chemokinen (MCP-1 und RANTES) und von inflammatorischen Zytokinen (TNF-α) untersucht werden. Um Informationen über den Einfluß auf die systemische adaptive Immunantwort zu gewinnen, sollen die Hautreaktion vom verzögerten Typ (DTH, zelluläre Immunantwort) und die virusneutralisierenden Antikörper (humorale Immunantwort) ermittelt werden. Um einen möglichen nachteiligen Einfluß der TNF-α-Inhibitoren auf die Virusreplikation im Auge zu mindern, soll ein Teil der Mäuse auch mit Acyclovir behandelt werden.
 


           
           
Pars-plana Vitrektomie, ILM-Peeling mit intravitrealer Triamcinolongabe zur
                 Therapie des zystoiden Makulaödems bei Uveitis
                
Gutfleisch M, Spital G, Mingels A, Pauleikhoff D, Lommatzsch A, Heiligenhaus A.
                
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                 Increased Plasma Levels of soluble HLA-DR (sHLA-DR) in patients with anterior
                 Uveitis (AU)

                     
A. Neubert, V. Rebmann, K.-P. Steuhl, A. Heiligenhaus, H. Grosse-Wilde
                     
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